抗体偶联药物 本书特色
抗体偶联药物由靶向特异抗原的单克隆抗体与高效细胞毒性的小分子化学药物偶联而成。《抗体偶联药物》针对抗体偶联药物这一新型的癌症治疗手段，围绕包括其特定靶点和抗体选择、与小分子药物偶联方式等药物设计原理、工艺方法的开发和放大，以及药物质量控制技术部分进行系统总结性论述。《抗体偶联药物》首先综合叙述了抗体偶联药物的概况和研究进展，并针对抗体偶联药物研发中的关键技术环节，由在相应领域有多年经验的专家分章节予以论述。
抗体偶联药物 内容简介
《抗体偶联药物》可供大专院校师生教学使用，也可供从事肿瘤治疗基础研究、药物研发与质量控制等领域的专业人员，以及药品监管机构从业者参考使用。
抗体偶联药物 目录
《新生物学丛书》丛书序
前言
第1章 抗体偶联药物研发进展
摘要
1 引言
2 抗体偶联药物的构成
2.1 抗体偶联药物的定义
2.2 抗体偶联药物识别的靶点/抗原
2.3 细胞毒素药物和连接子
2.4 抗体的选择
3 目前抗体偶联药物的临床研究结果
3.1 维布妥昔单抗(brentuximab vedotin/adcetris?)临床概况
3.2 曲妥珠-美坦新衍生物(t-dm1)临床概况
3.3 cmc-544 (inotuzumab ozogamicin)临床概况
3.4 早期临床试验中的其他抗体偶联药物
4 挑战与前景
致谢
参考文献
第2章 抗体偶联药物靶标选择：关键因素
摘要
1 引言
2 靶标选择的关键因素
2.1 特异性
2.2 表达水平
2.3 内化
2.4 靶标的异质性
2.5 可及性
3 在靶标选择中需考虑的相关因素
3.1 鉴别合适的病患群
3.2 靶抗原调节
4 实例分析：前列腺特异性膜抗原
4.1 特异性
4.2 表达水平
4.3 内化
4.4 异质性
4.5 可及性
4.6 鉴定合适的病患群
4.7 靶标的表达是否可调
5 结论
参考文献
第3章 抗体偶联药物中抗体的选择：内化和细胞内定位
摘要
1 引言
2 材料
2.1 流式细胞术检测内化所需试剂
2.2 细胞内定位检测所需试剂
3 方法
3.1 流式细胞术检测内化
3.2 细胞内定位检测
4 注意事项
参考文献
第4章 抗体偶联药物的负载
摘要
1 引言
2 美登素类化合物
3 澳瑞他汀类
4 卡奇霉素
5 毒伞肽
参考文献
第5章 抗体偶联药物的连接子技术
摘要
1 引言
2 化学不稳定的连接子
2.1 酸不稳定的连接子(腙类)
2.2 二硫化物连接子
3 酶催化裂解的连接子
3.1 肽连接子
3.2 β-葡糖苷酸连接子
4 不可裂解的连接子
5 偶联考量事项
6 结论
参考文献
第6章 药物-接头稳定性的体内水平检测
摘要
1 引言
2 材料
2.1 活体动物阶段
2.2 elisa分析
2.3 tfc-ms/ms分析
3 方法
3.1 pk研究
3.2 elisa：偶联抗体和总抗体
3.3 tfc-ms/ms游离药物的分析
3.4 pk分析
4 注意事项
致谢
参考文献
第7章 抗体偶联药物的药代动力学和adme表征
摘要
1 引言
2 adc的药代动力学
3 adc pk鉴定的分析物选择和关键参数
3.1 清除
3.2 分布容积
4 adc优化与开发中pk的应用
5 adc pk解释
6 adc adme鉴定
6.1 adc连接子在血浆中的稳定性
6.2 adc组织分布
6.3 adc分解代谢/代谢和消除
6.4 体外ddi评估
7 结论
致谢
参考文献
第8章 生物制药环境下细胞毒性化合物的安全操作
摘要
1 引言
2 adc的工艺
3 adc的有效负载--细胞毒性药物
4 操作人员的职业暴露风险
5 风险降低措施
5.1 暴露控制
5.2 工作环境的监控
5.3 个人的保护装备
5.4 泄露
5.5 废弃物管理
6 结论
致谢
参考文献
第9章 针对肿瘤靶向的细胞毒性药物与抗体铰链区巯基之间基于马来酰亚胺的
小试、中试规模偶联
摘要
1 引言
2 材料
2.1 实验室供应和设备
2.2 试剂
3 方法
3.1 利用马来酰亚胺 peg作为替代药物的模拟偶联
3.2 小试(5 mg)规模的adc制备
3.3 150 mg规模的adc制备
3.4 hic测定药物抗体偶联比(dar)
3.5 聚体的se-hplc分析
3.6 dar的lc-ms测定
4 注释
参考文献
第10章 通过赖氨酸的偶联方法
摘要
1 引言
2 材料
3 方法
3.1 一步法偶联
3.2 采用o-琥珀酰亚胺试剂的进行两步法偶联
3.3 采用亚氨基硫烷试剂进行两步法偶联
4 注释
参考文献
第11章 基于巯基反应性连接子的位点特异性偶联：改造thiomab
摘要
1 引言
2 材料
2.1 位点特异性突变
2.2 thiomab
2.3 偶联
2.4 疏水相互作用色谱(hic)和质谱(lc-ms)分析
2.5 细胞表面结合
2.6 体外活性
3 方法
3.1 定点突变
3.2 在hek293细胞中的小量thiomab生产
3.3 与含反应性巯基连接子的偶联
3.4 定量
3.5 改造adc的细胞表面结合
3.6 改造adc的体外活性
4 注意事项
参考文献
第12章 抗体的细菌谷氨酰胺转胺酶修饰
摘要
1 引言
2 材料
2.1 抗体和底物
2.2 去糖基化
2.3 酶偶联
2.4 抗体重链突变
2.5 质谱分析
3 方法
3.1 igg1的去糖基化
3.2 btgase催化偶联
3.3 定点突变以及去糖基化igg1的制备
3.4 质谱在反应质控中的运用
4 注意事项
致谢
参考文献
第13章 抗体偶联药物的制剂处方研发
摘要
1 引言
2 adc质量属性的工艺过程考量
3 adc制剂处方开发的考虑因素
3.1 物理稳定性
3.2 化学稳定性
4 稳定性指示方法
4.1 药物抗体偶联比率(dar)的测定
4.2 反相高效液相色谱法(rp-hplc)检测未偶联的小分子药物
4.3 分子排阻高效液相色谱法(se-hplc)分析分子大小异质性
4.4 非还原ce-sds法分析分子大小异质性
4.5 活性效价
5 影响adc制剂处方开发的生物物理因素
6 配伍研究和临床注射
7 制剂处方的决策
参考文献
第14章 偶联工艺的开发和放大
摘要
1 adc工艺开发：为何、如何？
2 熟悉工艺过程
3 寻找理想的工艺参数：利用doe作为工具
3.1 制订实验计划
3.2 使用doe 进行参数筛选的例子
4 工艺参数的验证
5 规模放大到克级水平及纯化工艺的开发
6 临床供应
7 通向商业化进程的挑战
致谢
参考文献
第15章 纳米载体偶联抗体的方法
摘要
1 引言
2 材料
2.1 糖修饰组分
2.2 胺或羧酸修饰组分
2.3 巯基偶联组分
3 方法
3.1 通过高碘酸氧化的糖修饰
3.2 通过碳二亚胺的氨基或羧基修饰
3.3 通过巯基偶联
4 注释
致谢
参考文献
第16章 紫外/可见分光光度法(uv/vis)测定药物抗体偶联比率(dar)
摘要
1 引言
2 材料
3 方法
3.1 测定药物*大吸收λ(d)
3.2 测定抗体和药物在280 nm和*大吸收λ(d)处的消光系数(ε)
3.3 获取adc样品的吸收光谱
3.4 计算adc的平均dar
4 注意事项
致谢
参考文献
第17章 利用疏水作用色谱和反相高效液相色谱法测定药物抗体偶联比率(dar)
和药物负荷分配
摘要
1 引言
2 材料
2.1 仪器设备
2.2 hic
2.3 rp-hplc
3 方法
3.1 hic
3.2 rp-hplc
4 注意事项
参考文献
第18章 用lc-esi-ms测量药物抗体偶联比(dar)和药物分布
摘要
1 引言
2 材料
2.1 设备
2.2 试剂
3 方法
3.1 样品制备
3.2 lc-esi-ms分析
3.3 dar和药物分布的计算
4 注意事项
致谢
参考文献
第19章 成像毛细管等电聚焦测定电荷异质性和未偶联抗体水平
摘要
1 引言
2 材料
3 方法
4 注意事项
参考文献
第20章 用于测定抗体偶联药物(adc)生产中的可萃取物/可溶出物的基于风险的
科学方法
摘要
1 引言
2 基于风险评估的科学方法
3 可萃取物和可溶出物研究运行方案
4 结论
致谢
参考文献
索引
彩图
