药物结构优化-设计策略和经验规则 本书特色
本书以药物结构优化研究中的设计策略和经验性规则为核心，结合代表性的新药研究案例，系统论述药物结构优化的原理、方法、技术和应用案例。*部分概述简要介绍了新药创制的一般过程，药物结构优化的主要任务和总体方法策略，以及药物结构优化过程中的方法参数；第二部分为药物结构优化的设计策略，以大量研究案例深入阐述了基团替换、骨架跃迁、 基团添加、结构简化、分子杂交、构象限制等设计策略；第三部分为理化性质经验规则，系统介绍了全球上市小分子及中止药物数据库构建、熔点规则、分子量规则、脂水分配系数规则、酸碱解离常数（pKa）规则、芳香环/非芳香环数目分布规则、14种常见官能团分布规则、非碳氢原子数在非氢总原子数的占比率（R值）规则、不同理化性质之间的关联。*后，附有作者统计的目前较全面的上市药物理化性质数据的统计表。
药物结构优化-设计策略和经验规则 内容简介
新药研发主要有两种策略：一是针对新靶点研发首创类药物；二是在首创类药物的基础上进行结构优化，研发在药效、药代或者毒理性质等方面有改进的模仿型药物）。研制模仿性药物是我国现阶段新药创制的主流模式。然而，目前国内外还没有一本系统介绍药物结构优化的著作。本书以药物结构优化研究中的设计策略和经验性规则为核心，结合代表性的新药研究案例，系统介绍了原理、方法、技术和应用。可直接用于指导原创新药先导化合物的结构优化，对于研制原创性药物也同样具有很好的参考价值。本书的特点主要有：本书的特点主要有：（1）作者团队具有较高的学术水平和新药研发经验 上海第二军医大学药学院教授盛春泉和华东理工大学药学院教授李剑，两位作者均承担过国家“重大新药创制”等多项国家科研项目，并发表了大量的研究论文和邀请综述，均具有丰富的新药创制经验。本书大量的新药研究案例和经验规则来源于作者本人的学术成果。（2）内容系统全面 是di一本以“药物结构优化”为切入点的学术著作，从药物分子的微观结构和宏观性质入手，系统介绍了结构优化基本策略和药物理化性质经验规则。（3）兼具学术前沿性和实用性 注重引入文献中的新技术和新案例，反映了本领域的学术前沿。新药研发案例注重代表性和新颖性，很多案例选自药物化学重要期刊《Journal of Medicinal Chemistry》的新文献。另外，本书反映了我国在药物结构优化方面的研究成果。（4）系统、新颖的经验规则总结 药物理化性质是否合理是决定新药能否上市的重要因素，本书收集了目前zui大的上市药物库来进行药物理化性质的分析，并首次对上市药物中熔点、代表性官能团分布比例等理化性质进行了统计分析，首次比较了开发失败药物和成功上市药物之间理化性质的差异。3.2 骨架跃迁的设计步骤3.2.1 明确骨架跃迁设计的目的 在进行骨架跃迁设计之前，首先要明确所需达到的目标，这样才能选择合适的骨架进行分子设计和化学合成。骨架跃迁设计主要目标如下：①增强与受体相互作用：在某些情况下，分子骨架本身可以和受体形成相互作用，这样通过改变骨架来增强与受体的亲和力。例如，扩大骨架的环系可以和受体形成更强的疏水和范德华相互作用；改变骨架环系中杂原子的位置或引入新的杂原子可以和受体形成更强的氢键相互作用；将柔性骨架用更为刚性的骨架替换也会改善与受体的亲和力。②调节理化性质和改善药代动力学性能：如需增强水溶性，可将亲脂性骨架用极性骨架替换；反之，如需增强脂溶性，可极将性骨架用亲脂性骨架替换。在调节骨架理化性质的同时能够改善整个分子的药代动力学性能。③增强代谢稳定性：某些骨架（例如氨基噻唑）在体内代谢稳定性差，可用代谢稳定强的骨架替换。如果代谢产物研究能够证实骨架结构上的代谢敏感位点，可以设计相应的骨架将该位点阻断。④降低毒副作用：有些骨架具有潜在毒性，例如某些含氮杂环可以和肝脏细胞色素P450酶系结合从而造成毒副作用，因此在设计时应尽量选用潜在毒性低、成药性强的骨架。⑤形成新的知识产权：在一般情况下，药品专利对药物取代基和侧链都会有详尽的保护，形成新专利的空间比较小。对骨架进行合理改变往往能够形成新的结构类型，突破专利保护，获得新的知识产权。3.2.2 骨架跃迁设计 改变骨架环系中杂原子的位置和数量，改变骨架环系的大小和数目，会对生物活性和药代动力学性质产生重要影响。在靶标明确的情况下，采用X-射线单晶衍射、分子对接和分子对动力学等手段研究骨架与作用靶点的相互作用对指导骨架跃迁设计具有重要作用。基于靶标结构合理设计分子骨架往往具有更高的效率和成功率。3.2.3 合成可行性评估 骨架变化后会引起合成路线的变动，应通过SciFinder（https://scifinder.cas.org）和Reaxys（www.reaxys.com）等数据库进行细致检索，确定合适的合成方法。在系列骨架合成中，可能制备每一种骨架都需要有不同的合成方法，因此骨架跃迁研究需进行较多的化学合成工作。因此，应该避免设计过于复杂的分子骨架，一个合成简便，易于衍生化的骨架有助于深入开展构效关系研究。3.2.4 zui优骨架的确定 在骨架优选中，首先应该保持取代基不变，并进行生物活性筛选评价，总结构效关系，再根据设计目的优选出zui佳的骨架进入下一轮的优化。3.2.5 骨架上取代基的进一步优化 根据文献报道的研究实例，骨架变化后会引起构效关系的改变，原先先导化合物中的取代基并不一定是zui优的。因此，在确定zui佳骨架后，应进一步优化取代基，寻找zui佳化合物。3.3药物中常见的骨架结构 应用骨架跃迁方法开展药物结构优化研究，首先需要了解常见的药物骨架结构。笔者根据《药物化学》第7版教材（尤启冬主编，人民卫生出版社）和2003-2012年新上市的药物，对药物分子中常见的骨架结构进行了总结（表3-1）。这些骨架来源于上市药物，具有较好的成药性能，可在药物设计中进行参考。
药物结构优化-设计策略和经验规则 目录
**部分
药物结构优化概论 001
第1章 概述 003
1.1 新药研究和开发的基本流程
003
1.2 新药研究和开发的关键环节
004
1.2.1 靶标的发现、确证和选择 004
1.2.2 生物学评价模型的建立与选择 005
1.2.3 先导化合物的发现
006
1.2.4 先导化合物的优化
007
1.3 药物（先导化合物）结构优化的方法和策略 007
1.3.1 药物结构优化的主要任务 007
1.3.2 药物结构优化的总体策略 008
1.4 药物结构优化过程中的评价参数 010
1.4.1 生物活性 010
1.4.2 理化性质 010
1.4.3 药代动力学性质
010
1.4.4 毒理学性质 011
1.4.5 评估类药性的其他参数
011
参考文献 012
第二部分 药物结构优化的设计策略 015
第2章 基团替换策略 017
2.1 基团替换的基本原理和方法
017
2.1.1 结合基团的替换
017
2.1.2 结合基团位置的变化
018
2.1.3 结合基团电子性质的变化 019
2.2 基团替换的重要方法：生物电子等排 020
2.2.1 生物电子等排的基本概念和发展历程 020
2.2.2 生物电子等排的设计策略 021
2.2.3 生物电子等排体的分类
022
2.3 经典的基团替换方法与研究案例 023
2.3.1 氢原子的生物电子等排替换方法 023
2.3.2 碳原子和烷基的生物电子等排替换方法 027
2.3.3 羟基的生物电子等排体
034
2.3.4 杂原子（氧、氮、硫）的替换 036
2.3.5 羰基的替换方法 037
2.3.6 叔胺和季铵盐的替换方法 037
2.4 非经典的基团替换方法与研究案例 038
2.4.1 羟基 038
2.4.2 羰基 042
2.4.3 羧基 044
2.4.4 氨基酸 049
2.4.5 酰胺和酯 050
2.4.6 羟肟酸 055
2.4.7 脲和硫脲 056
2.4.8 胍和脒类 058
2.4.9 硝基 060
2.4.10 醚和砜 062
2.4.11 磷酸（酯）和焦磷酸（酯） 062
2.4.12 氧杂环丁烷 065
2.5 环状基团替换方法 069
2.5.1 苯环/杂环和杂环/杂环之间的替换 069
2.5.2 环烷基替换芳环
073
参考文献 076
第3章 骨架跃迁策略 082
3.1 骨架跃迁的定义 083
3.2 骨架跃迁的设计步骤
084
3.2.1 明确骨架跃迁设计的目的 084
3.2.2 骨架跃迁设计 084
3.2.3 合成可行性评估
085
3.2.4 *优骨架的确定
085
3.2.5 骨架上取代基的进一步优化 085
3.3 药物中常见的骨架结构
085
3.4 优势骨架 99
3.5 杂环作为药物骨架 102
3.5.1 杂环成氢键能力与结构优化 103
3.5.2 杂环与金属离子配位结合 105
3.5.3 杂环在C—H键弱相互作用中的应用 106
3.5.4 杂环的吸电子性质及其应用 110
3.6 骨架跃迁方法分类 111
3.6.1 杂环的替换 112
3.6.2 环的打开和关闭
112
3.6.3 基于拓扑形状的跃迁
113
3.7 基于计算的骨架跃迁方法
114
3.7.1 基于相似性搜索的骨架跃迁方法 114
3.7.2 基于药效团匹配的骨架跃迁方法 115
3.7.3 基于三维构象匹配的骨架跃迁方法 115
3.8 骨架跃迁在结构优化中的应用实例 117
3.8.1 骨架跃迁提高生物活性
117
3.8.2 骨架跃迁克服耐药性
118
3.8.3 骨架跃迁提高选择性和降低毒副作用 119
3.8.4 骨架跃迁改善药代动力学性能 122
3.8.5 骨架跃迁突破专利保护
126
参考文献 135
第4章 基团添加策略 139
4.1 基团添加方法 139
4.1.1 基团添加的方法：延伸或拼接 140
4.1.2 基团添加需要注意的问题 140
4.2 基团添加在结构优化中的应用 141
4.2.1 三唑类抗真菌药物的结构优化 141
4.2.2 雄激素受体调节剂的结构优化 146
4.2.3 CCR3受体拮抗剂的结构优化 148
4.2.4 结核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的结构优化 148
4.3 基团添加后引起分子结合模式改变 149
4.3.1 PLK4抑制剂的结构优化 149
4.3.2 STAT3抑制剂的结构优化 150
4.3.3 葡萄糖激酶活化剂和葡萄糖激酶调控蛋白抑制剂的结构优化 151
4.4 基于片段的药物设计
153
4.4.1 活性片段分子的发现
154
4.4.2 活性片段分子的优化
155
参考文献 159
第5章 结构简化策略 162
5.1 天然产物的结构简化
163
5.1.1 吗啡的结构简化
163
5.1.2 曲林菌素的结构简化：地伐西匹的研发 165
5.1.3 五味子丙素的结构简化：抗乙肝药物双环醇的研发 166
5.1.4 ISP-1的结构简化：芬戈莫德的研发 166
5.1.5 星孢菌素的结构简化：因扎妥雷的研发 167
5.1.6 古抑菌素A的结构简化：伏立诺他的研发 168
5.1.7 曲贝替定的结构简化
168
5.1.8 刺桐生物碱的结构简化
169
5.1.9 鬼臼毒素的结构简化
170
5.1.10 利用多组分反应简化抗肿瘤生物碱 170
5.1.11 chaetocin的结构简化 172
5.1.12 largazole的结构简化 173
5.1.13 天然产物sampangine的结构简化：发现全新结构类型的抗耐药真菌感染先导化合物 174
5.2 超复杂天然产物的结构简化
175
5.2.1 复杂天然产物halichondrin
B的结构简化：抗肿瘤新药艾日布林的研发 175
5.3 小分子药物的结构简化
178
5.3.1 通过药物化学结构优化和简化发现达拉非尼 178
5.3.2 通过药物化学结构优化和简化发现托伐替尼 181
参考文献 183
第6章 分子杂交策略 186
6.1 分子杂交的概念 186
6.2 分子杂交的分类 187
6.2.1 基于配体的分子杂交
187
6.2.2 基于受体的分子杂交
189
6.3 分子杂交在药物结构优化中的应用实例 191
6.3.1 Nocaine与莫达非尼分子杂交设计选择性单胺转运蛋白抑制剂 191
6.3.2 基于结构的分子杂交设计发现高效选择性CK2抑制剂 192
6.3.3 新型MCH1受体拮抗剂的分子杂交设计 193
6.3.4 基于结构的分子杂交构建新型吲唑类HIV非核苷逆转录酶抑制剂 193
6.3.5 通过分子杂交构建新型抗利什曼原虫药物 195
6.3.6 分子杂交设计新型组胺H3受体激动剂 196
6.3.7 分子杂交设计有丝分裂激酶Nek2选择性抑制剂 197
6.3.8 新型抗肺结核分枝杆菌药物的分子杂交设计 199
6.3.9 由天然产物启发，发现新型喹唑啉酮杂交体作为有效的抗利什曼原虫药物 200
6.3.10 杂交策略用于发现一种高抗氧化活性的化合物 202
6.3.11 基于belactosin衍生物和硼替佐米的分子杂交设计发现高活性的蛋白酶体抑制剂 202
6.3.12 分子杂交设计具有广谱抗流感活性的PA-PB1相互作用小分子抑制剂 204
6.3.13 分子杂交设计全新广谱抗癫痫化合物 205
6.3.14 利用分子杂交设计克服“门卫”残基T338M耐药突变的酪氨酸激酶cSrc抑制剂 205
6.3.15 基于4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑药效团分子杂交设计新型抗疟药物 207
参考文献 208
第7章 构象限制策略 211
7.1 构象限制的理论基础
212
7.2 构象分析方法 213
7.3 构象限制与生物利用度
213
7.4 肽模拟物 214
7.5 甲基在构象限制中的作用
216
7.6 二面角的优化 217
7.7 环丙基在构象限制中的作用
218
7.7.1 基于环丙基优化H3/H4受体配体 218
7.7.2 基于环丙基构象限制优化 唑烷酮类抗菌药 220
7.7.3 基于环丙基构象限制优化BACE-1抑制剂 220
7.8 成环在构象限制中的应用
221
7.8.1 A1腺苷受体调节剂的构象限制设计 222
7.8.2 BACE-1抑制剂的构象限制设计 223
7.9 构象限制在提高药物作用选择性中的应用 224
7.9.1 通过侧链构象限制设计内皮素受体B选择性拮抗剂 224
7.9.2 基于成环构象限制设计发现高选择性EGFRT790M突变体抑制剂 224
参考文献 225
第三部分 药物理化性质经验规则 229
第8章 全球上市小分子及中止药物数据库构建 233
8.1 全球上市小分子药物数据库构建 233
8.1.1 上市小分子药物来源及数据库构建过程 233
8.1.2 全球上市药物LDD数据库分类 235
8.2 全球中止药物数据库构建
235
8.2.1 药物来源及数据库构建过程 235
8.2.2 近二十年中止药物数据库分类 236
参考文献 237
第9章 熔点经验规则 238
9.1 引言 238
9.2 上市小分子药物熔点规则统计分析 239
9.2.1 全集药物 239
9.2.2 口服药物 240
9.2.3 CNS药物和非CNS药物 241
9.2.4 心血管、抗感染、抗肿瘤三类常见疾病治疗药物 243
9.2.5 不同集合药物熔点分布规则对比分析 246
9.3 上市药物和中止药物的熔点对比分析 247
9.4 小结 249
9.5 熔点经验规则 250
参考文献 250
第10章 分子量经验规则 251
10.1 引言 251
10.2 文献已报道的分子量经验规则 251
10.2.1 Lipinski五规则 251
10.2.2 类先导三规则
252
10.2.3 其他非典型分子量规则研究 253
10.2.4 CNS药物分子量规则 255
10.2.5 上市药物与处于临床不同发展阶段及中止药物分子量差异 255
10.3 LDD上市药物库分子量经验规则分析 257
10.3.1 全集药物 258
10.3.2 口服药物 258
10.3.3 CNS药物 259
10.3.4 心血管、抗感染、抗肿瘤三类常见药物 260
10.4 上市药物和中止药物的分子量对比分析 262
10.5 小结 264
10.6 分子量经验规则 265
参考文献 265
第11章 脂水分配系数（lgP）经验规则 266
11.1 引言 266
11.2 文献已报道的lgP经验规则 267
11.3 LDD上市药物库lgP经验规则分析 268
11.3.1 全集药物 268
11.3.2 口服药物 269
11.3.3 CNS药物 270
11.3.4 心血管药物 270
11.3.5 抗感染药物 271
11.3.6 抗肿瘤药物 272
11.4 小结 273
11.5 lgP经验规则 273
参考文献 274
第12章 酸碱解离常数（pKa）经验规则 275
12.1 引言 275
12.2 文献已报道的pKa经验规则 276
12.3 LDD上市药物库pKa经验规则分析
277
12.3.1 全集药物 277
12.3.2 口服药物 277
12.3.3 CNS药物 278
12.3.4 心血管药物 279
12.3.5 抗感染药物和抗肿瘤药物 279
12.4 小结 280
12.5 pKa经验规则 281
参考文献 281
第13章 氢键受体和供体（HBA和HBD）经验规则 282
13.1 引言 282
13.2 文献已报道的HBA/HBD数目经验规则 283
13.3 LDD上市药物库HBD/HBA经验规则分析 284
13.3.1 全集药物 284
13.3.2 口服药物 286
13.3.3 CNS药物 287
13.3.4 心血管药物 288
13.3.5 抗感染药物 289
13.3.6 抗肿瘤药物 291
13.4 小结 292
13.5 HBA/HBD经验规则
293
参考文献 293
第14章 芳香环和非芳香环数目经验规则 295
14.1 引言 295
14.2 文献已报道的环系结构经验规则 296
14.3 LDD上市药物库芳香环/非芳香环数目经验规则分析 297
14.4 小结 301
14.5 芳香环/非芳香环数目经验规则 302
参考文献 303
第15章 14种常见官能团经验规则 304
15.1 引言 304
15.2 文献已报道的官能团经验规则 305
15.3 LDD上市药物库官能团经验规则分析 305
15.3.1 按集合分类统计分析
306
15.3.2 按官能团分类统计分析 310
15.4 小结 313
15.5 官能团经验规则 314
参考文献 315
第16章 非碳氢原子数占非氢原子数比率（R值）经验规则 316
16.1 引言 316
16.2 文献已报道的药物分子元素组成经验规则 317
16.3 LDD上市药物库R值经验规则分析 317
16.3.1 全集药物 317
16.3.2 口服药物 318
16.3.3 CNS药物 319
16.3.4 心血管药物 320
16.3.5 抗感染药物 320
16.3.6 抗肿瘤药物 321
16.4 小结 322
16.5 R值经验规则 323
参考文献 323
索引 324
药物结构优化-设计策略和经验规则 作者简介
盛春泉，药物化学博士，第二军医大学药学院副院长、教授、博士生导师，国家重点学科药物化学教研室主任。国家杰出青年科学基金获得者，教育部青年“长江学者”、科技部“中青年科技创新领军人才”、科技部“863青年科学家”、上海市“曙光学者”、上海市“青年科技英才”、上海市“青年科技启明星”等。研究方向为化学治疗新药发现和开发，主持国家自然科学基金、国家科技重大专项、国家863项目等10余项基金课题，研发化药1.1类抗真菌创新药物艾迪康唑完成III期临床。作为主要发明人获得国家发明专利授权30余项。获得国家科技进步二等奖（2015年，排名第5）、中国药学会施维雅青年药物化学家奖、明治乳业生命科学奖、等10余项奖励。李剑， 华东理工大学药学院党委书记、教授、博士生导师。国家youxiu青年科学基金获得者，国家药典委员会委员，国家药品审评专家，《现代药物与临床》编委，《药学学报》青年编委。教育部新世纪youxiu人才、上海市曙光学者、上海市科技启明星。曾获药明康德生命化学研究奖，华夏医学科技奖二等奖，江苏省科学技术三等奖，上海市青年五四奖章、中国药学会-施维雅青年药物化学奖、中国药学会-赛诺菲青年生物药物奖等荣誉称号。一直致力于老药二次开发研究，系统发现和研究了10余种老药的新用途。发表论文110余篇，申请专利48项，授权17项，3项专利实现技术转让。
