浙江大学医学院、良渚实验室张岩教授（左一）团队在讨论。卢绍庆 摄
“吃鱼会变聪明？”近日，浙江大学医学院、良渚实验室张岩教授团队与山东大学孙金鹏教授、冯世庆教授、于晓教授合作揭示了不同脂肪酸引发Omega-3鱼油受体产生下游特定信号谱图的机制。该项研究让“吃鱼能够变聪明”有了科学的解释。
3月3日，国际期刊《科学》在线发表了该项合作成果。联合团队通过3年联合攻关，成功从原子分辨率水平解析了5种不同类型的脂肪酸和人工合成激动剂TUG891分别刺激Omega-3鱼油受体形成信号转导复合物的精细三维结构，详细阐释了Omega-3鱼油受体识别不同双键修饰的不饱和脂肪酸的模式，进而揭示了不同脂肪酸引发Omega-3鱼油受体产生下游特定信号谱图的机制。
识别受体被激活反应
Omega-3脂肪酸是一类人体不能合成但却对身体十分有益的营养物质。临床研究表明，服用该类脂肪酸能够起到健脑强脑、调节血压、减少炎症甚至降脂等作用。鱼类特别是深海鱼类就含有丰富的Omega-3脂肪酸。
Omega-3脂肪酸因有利于人体健康，成为科学家关注的对象。神奇之处就在于，很多其他类型的脂肪酸摄入过多会导致肥胖、糖尿病、高血压等代谢类疾病，而Omega-3脂肪酸与它们的差别是非常细微的，可谓“失之毫厘，差之千里”。因此，揭示不同脂肪酸作用差异背后的根本机制，成为一个重要的科学难题。
在人体中，游离脂肪酸是关键的能量来源，也是调节许多代谢过程的重要信号分子。脂肪酸分为饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸，又因含双键的不同分为单不饱和脂肪酸（含1个双键）和多不饱和脂肪酸（含1个以上的双键）。
鱼油中的Omega-3脂肪酸是一种多不饱和脂肪酸，包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等小分子。因Omega-3脂肪酸在促进健康和降低疾病风险方面的巨大作用，科学家们一直在研究它的结构功能和作用机理。
早期研究发现，Omega-3脂肪酸要想在人体里发挥作用，需要一个帮手，即Omega-3鱼油受体。该物质属于人体中最庞大的膜蛋白家族——G蛋白偶联受体（GPCR）家族，具有促进胰岛素敏化、刺激GLP-1分泌和控制脂肪生成等多种作用。它可以识别包括Omega-3脂肪酸在内的多种饱和与不饱和长链脂肪酸。受体被激活后可以与多种下游效应物偶联，再引发相应的细胞响应和生理作用。
“不同的脂肪酸激活Omega-3鱼油受体的效果不同，如同开一个‘盲盒’，其中只有某些不饱和脂肪酸对人体有益。”张岩说。
因为GPCR信号转导复合物结构非常不稳定，而且长链脂肪酸分子非常相似，长久以来很难被捕捉，更不用说如何辨别，科学家们一直没有掌握不同脂肪酸触发不同激活效应的原理。
要打开“盲盒”就要练就“火眼金睛”。张岩团队一直专注细胞跨膜信号转导的机制研究和精准调控手段设计，发展了基于冷冻电镜的GPCR结构药理学，在国际上首次获得了GPCR信号转导复合物的高分辨率冷冻电镜三维结构，从而实现从原子层面解析生命接收信息、处理信息和编译信息的过程。
揭秘受体蛋白调控机理
Omega-3鱼油受体如何识别不同的饱和、不饱和脂肪酸以及合成化合物？双键在自然界中普遍存在，哺乳动物是否有一个既定的系统识别这些双键修饰？如果存在，单键和双键的区别如此细微，如何精细调控受体蛋白，并转化为特定的生物信号传导？
带着这些疑惑，张岩团队和合作者对Omega-3鱼油受体展开研究。团队选取了5种不同的脂肪酸及合成化合物作为配体，以Omega-3鱼油受体识别不同双键修饰的不饱和脂肪酸及其与Omega-3鱼油受体偏向性信号的联系作为研究切入点。
在良渚实验室冷冻电镜设施的帮助下，团队不断优化样品制备和计算方法，克服重重阻碍，最终“看清楚”了鱼油分子不同类型的配体。团队发现，不同双键修饰的不饱和脂肪酸都能打开Omega-3鱼油受体。张岩解释，导致不同结果的奥秘就在于单键和多键如不同钥匙的齿纹，在锁芯中的打开方式不同，因此虽然打开的是同一把锁，但走进的却是不同的世界。
论文第一作者、浙江大学医学院附属邵逸夫医院毛春友博士说：“Omega-3鱼油受体响应不同配体的信号刺激时，可以介导多种下游效应G蛋白的信号通路，而不同G蛋白在介导受体下游的不同功能中起关键作用。”
团队发现，不同的不饱和脂肪酸有不同的双键排布组合，与Omega-3鱼油受体中芳基氨基酸的特定组合产生相互作用，或者与其他氨基酸产生特定疏水作用，这对确定下游信号传导谱图至关重要。
揭示构象变化传递路径
不同钥匙开同一把锁，打开了截然不同的世界，后续又将如何发展？
研究团队通过结构分析、分子动力学模拟和突变筛选，进一步揭示了连接配体口袋中配体识别与不同效应G蛋白募集相关的构象变化的传递路径。
张岩表示，每个信号的编译处理是不同的，接收到不同的信号时便会发出不同的指令，走向不同的道路。为此，研究团队通过功能性实验，证明了Omega-3脂肪酸之所以有益，是因为增加了一条指令，让原本可能朝着其他方向走去的信号“转身”通往有益于代谢的道路。
目前，一些企业已经开发出了含有Omega-3脂肪酸的保健产品，将在促进儿童智力发育、帮助老年人降血脂、降胆固醇和预防心血管疾病等方面发挥积极作用。
“未来，浙大团队将充分调动学科交叉的优势，开展更优‘钥匙’的设计。”张岩表示，团队将继续揭秘调控生命健康的秘密武器，希望不久的将来能发现更多更好的“鱼油”和“钥匙”，助力打开通往长寿健康快乐的大门。
