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1972年5月，周恩来检查身体时发现尿中有癌细胞，随后被确诊为膀胱癌。
从1975年6月以后，周恩来由于癌症的折磨，身体极度消瘦，体重只剩下了30.5公斤。他清醒地估计到自己的生命“还有半年”的时间，但他依然继续顽强地工作着，同病魔、同邪恶势力进行着最后的搏斗。
“死后不要保留骨灰”
在周恩来住院期间，他的妻子邓颖超经常守候在丈夫身边，从精神上给周恩来更多的关怀和慰藉。在充分估计到自己的“时间不长了”，对于“后事”的安排，自然成了他和邓颖超共同商量的话题。在他去世一周后，邓颖超在同周恩来身边工作人员、医务工作者以及亲属的谈话中，作了这样的回忆：“我自己是共产党员，我用无产阶级的坚韧性，高度地克制我内心的痛苦，在他病中还要用愉快的精神和恩来一起同疾病作斗争。当他知道自己的病不能挽救时，一再叮嘱我，死后不要保留他的骨灰。这是我和恩来在十几年前共同约定下来的。”“1958年，恩来首先把他死去的父亲，我把自己死去的母亲以及重庆办事处的一些死去的同志的坟墓平掉，进行深埋。恩来还把他在淮安几代亲人的坟墓，也托人平掉，改为深埋，把土地交公使用。在中央作出人死后实行火葬这个决定不久，我们二人共同商定，互相保证，把我们的骨灰撒到祖国的大好河山去，撒到水里、土里去。”“他自己就曾经讲过：人死后为什么要保留骨灰？把它撒在地里可以做肥料，撒在水里可以喂鱼。他还主张人死了以后应该做尸体解剖。在他病重住院期间，他曾专门交代医务人员：现在癌症的治疗还没有好办法，我一旦死去，你们要彻底解剖检查一下，好好研究研究，能为国家医学发展做出一点贡献，我是很高兴的。”“恩来对他的后事，曾经对我说过，丧仪要从简，规格不要超过中央的任何人。”“一定不要搞特殊化。”
周恩来和邓颖超1925年在广州结婚，在半个世纪的风风雨雨里，他们互相关心，互相帮助，相濡以沫，堪称一对模范夫妻。在这生离死别的最后时刻，他们之间该有多少要说的话啊！可是，他们谈论的仍然是如何严于律己、遵守组织决定，如何为人民、为后代造福。至于他们认为不应该谈论的其他"心里话"，始终没有讲起。邓颖超回忆说：有一次，我们在一起交谈，他对我说："我肚子里还装着很多话没有说。"我回答他："我肚子里也装着很多话没有说。"当时双方都知道，最后的诀别不久就会残酷无情地出现在我们的面前，然而我们把没有说的话终于埋藏在各自的心底里，永远地埋藏在心底了。
他们一生严格遵守党的纪律，保守党的秘密，成为每个共产党员学习的榜样。
病重期间，每当剧痛袭来时，周恩来紧紧握住医护人员的手，不露痛苦的表情，并安慰和鼓励他们：你们给我治疗是个好机会，可以很好地在我身上总结经验。现在还有那么多人受癌症的折磨，我就不相信对癌症没有办法，总有一天会突破的！他曾专门交代医务人员：现在对癌症的治疗还没有好办法，我一旦死去，你们要彻底解剖检查一下，好好研究研究，能为国家的医学发展做出一点贡献，我是很高兴的。
“我很疼，能不能哼一哼”
到了1975年秋天，周恩来的病情有了新的发展，即由原来的"移行上皮细胞癌"转为"鳞状细胞癌"之后，恶性程度更高了，并很快扩散到盆腔内临近器官、腹腔内脏，继而转移到全身重要器官。他基本上处于卧床不起状态。大小便已开始在床上解决，进食主要靠鼻饲，偶尔在病床上喝一点汤汁及茶水。从11月下旬起，他身体已十分虚弱，连躺在床上大小便也没有力气，要依靠别人将他身体托起把便盆塞进身体下面去才行。后来，消化道发生部分梗阻，由鼻饲管通过"蠕动泵"输入胃肠道的营养物质不能往下运转，引起腹部胀满不适，只得改为每天静脉输入抗菌素治疗药物，同时输入必要的营养物质以维持生命活动最基本的热量需要。但是，大剂量的各种广谱抗菌素的反复使用，造成肠道菌群失调引起腹泻，大便量与次数明显增加，进而发生全身性霉菌病，导致持续高热不退，心脏和肾脏功能衰竭，使本已十分复杂的治疗工作变得更加艰难了。
由于全身免疫系统功能已面临崩溃，抵抗力极度下降，癌细胞在体内更肆虐。它们每时每刻在吞噬着周恩来的五脏六腑、骨骼与肌肉，由此引起全身各处难以忍受的疼痛；镇静药物和止痛药品几乎已失去了作用；满脸胡茬，更显出虚弱憔悴的病容。那双令敌人望而丧胆、使同志倍感亲切的眼睛已不再炯炯有神。他的体力非常差，呼吸与脉搏也很弱；说话声音轻微，生命处在垂危之中。从12月中旬起，终日卧床的周恩来已无法进食，所需要的食物由医护人员用管子直接灌入胃里。这时周恩来的身上插满了各种管子，进食、输血、输液、排液……以至连翻身都受到限制。为了减少周恩来的痛苦，医生不得已使用了安眠药和止痛针。但是，不时袭来的剧痛，仍使周恩来常常浑身颤抖，大汗淋漓。就是在这种状态下，他仍表现出高度的自制力。医生张佐良回忆："总理用的止痛药，开头打一针可管上四五个小时，后来管两三个小时……他疼得实在不行时，就把我叫进去，说，我很疼，能不能哼一哼，叫唤叫唤。听到这里，我的眼泪都掉出来了。我说，总理，你现在愿意怎样就怎样吧！"护士许奉生说："这时总理是很痛苦的，可他从来不哼也不叫。有一次他正睡觉，一下让病痛惊醒了，就问，我喊了没有？我们说，你叫叫没关系的，如果你疼，你就哼哼，就叫，没关系。他摇摇头。"
12月20日上午，周恩来体温达到38.7℃。这时应约来谈对台工作的罗青长来到周恩来的床前。周恩来非常吃力地向罗青长询问台湾近况以及在台的一些老朋友的情况，并且嘱咐道：不能忘记那些对人民做过有益事情的人们……不到15分钟的谈话，周恩来竟两次被病痛折磨得说不出话来，最后进入昏迷状态。
“去照顾别的生病的同志”
到12月底，病危中的周恩来因为长时间没有理发，他的容貌已完全变了：花白的头发蓬长，胡须几乎把嘴唇遮住，灰黄的面部布满一块块的老年斑，深陷的眼窝发黑，双目更不见原有的神韵和风采。过去一直为周恩来理发的北京饭店职工朱殿华，几次托人捎信请求给总理理发。周恩来知道后，告诉工作人员说：朱师傅给我理发20多年，看我现在病成这个样子，他会难受的，还是不要让他来。谢谢他了。
周恩来虽然已有两个多月不能进食，但肠道内仍有自身分泌的液体，还有留下的少许残渣，加之体内恶性肿瘤细胞和各类致病菌在迅速地生长繁殖，不停地进行新陈代谢而产生毒素。这些复杂而有害的物质造成肠道发生麻痹，本已处在高热状态的周恩来又增加了"肠麻痹"，使得他腹部胀满，疼痛难耐。
为此，在1976年1月5日凌晨，医务人员为生命垂危的周恩来做了最后一次手术，即做"结肠造瘘术"，就是在左下腹部开一个口子，以解决大便不通问题，将肠道里的"残渣余孽"尽量清除出去，但毫无效果。随后，接到周恩来病危通知的在京中央政治局成员、国务院负责人等陆续来到医院。
1月7日，周恩来病情继续恶化，气息已变得十分微弱，长时间处于昏迷状态。医疗组成员、护理人员等昼夜守护在病房，随时准备抢救。深夜11时，弥留中的周恩来从昏迷中苏醒。他微睁双眼，认出守在他身边的吴阶平大夫，用微弱的声音说道："我这里没有什么事了。你们还是去照顾别的生病的同志，那里更需要你们……"这是周恩来留下的最后一句话。
1976年1月8日上午9时57分，周恩来的心脏停止了跳动，享年78。
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