东汉时期，伏波将军马援在讨伐五溪蛮时身染重病，不幸去世。马援将军有个幺女马氏，此女从小身体不好，母亲蔺夫人让人专门为马氏占卜，占卜的称马氏虽然看起来病恹恹不好养活的样子，但是将来一定会成为大贵之人，不过天机不可泄露，占卜之人没有把话说完。
蔺夫人并不是很放心，于是又找了一个相看面相的相士来给马氏看相，顺便给家里的女儿们都看看相，结果那相士一见到年纪最小的马氏就露出了吃惊的表情，就差跪下来了，他激动地对蔺夫人说：“将来我一定会对此女俯首称臣，她必定是顶顶尊贵的，不过我观她面相却是没有子女缘，这一生应该都不会有孩子。若是好好养育别人生的孩子，可能比自己亲生的还要强！”
蔺夫人也很吃惊，连续两个人都认为她的小女儿将来会成为大贵之人，她也相信了九分。可是丈夫病逝，皇帝又听信谗言收回了丈夫的新息侯印绶，再加上儿子马客卿早夭对她的打击，蔺夫人整日神志恍惚，家里的大小事她都不能打理。
马氏那时还只有十岁，父兄相继去世给她的打击也不小，最头疼的是母亲在世却无法庇护她们姐妹，于是她便主动站出来打理家事，管理仆人，后宅之事她都处理得很好。见过马氏这幅样子的人都暗暗称奇，小姑娘将来一定不一般！
马氏堂兄马严见马氏一家过得越来越差，还屡屡被朝中之人诋毁欺负，便上书皇帝，希望把自己这几个堂妹送入掖庭，许以太子、诸王婚配。那年马氏十三岁，被选入太子宫，侍奉皇后阴丽华，受到太子刘庄的喜爱。
汉光武帝刘秀驾崩后，太子刘庄登基，马氏被封为贵人。尽管马氏一直以来很受宠爱，但是的确如相士所说的那样，她始终没有怀上孩子。最后，反倒是马氏异母姐姐的女儿贾氏生下一个小皇子刘炟，即将来的汉章帝。刘庄宠爱马氏，见马氏没有儿子，就让马氏来养育刘炟，他还细声细语的劝解马氏，儿子不一定要自己生的，只要你真心真意的对他，他就会把你当做亲生母亲来尊敬爱戴的。
马氏解开心结，全心全意养育刘炟，比亲生儿子还要好。刘炟长大以后，把马氏当做自己的外家，尊太后的时候也只认马氏。一直到马氏去世以后，他才给贾氏族人封侯。当然，这些都是后话了。
刘庄自继位以后始终没有册封皇后，于是大臣们便上书询问封后人选。那时阴太后知道了，她当着刘庄的面直接就点出了马氏，称马氏性格品行都是宫中最好的，当立为后。于是，在刘庄和阴太后的支持下，马氏成功当上了皇后。
实际上，在被定为皇后的前几天，马氏身上就发生了奇怪的事情，她梦见有数不清的飞虫落在她的身上，钻入了她的皮肤，然后再从她的皮肤里飞出来。这应该就是她要当上皇后的预兆吧！
马氏待人温和，和刘庄的感情始终如一。除了有皇后的这层身份，马氏还是中国历史上第一位女性史学家，她编写的《显宗起居注》一书，开创了“起居注”这一史书体例，记录皇帝的起居言行。在明德马皇后之后，才有班昭续写《汉书》。
