1958年2月，访问朝鲜民主主义人民共和国，宣布中国人民支援军全部撤出朝鲜。6月，批准创办中国科技大学。

　　1959年1、2月间，率中共代表团参加苏共第二十一次代表大会。4月，在第二届全国人民代表大会第一次会议上作<<政府工作报告>>，继续被任命为国务院总理。在中国人民政治协商会议第三届全国委员会第一次会议上继续当选为主席。

　　1960年4月，访问缅甸、印度、尼泊尔。5月，访问柬埔寨、越南、蒙古。
　　8月，接见日本日中贸易促进会专务理事铃木一雄等，提出对日贸易三原则。9月，和缅甸总理吴努会谈。10月，签订中缅边界条约。
　　8、9月间，主持制订对国民经济'调整，巩固，充实，提高' 的八字方针，这个方针在翌年1月中共八届九中全会上通过。

　　1961年1月，率友好代表团访问缅甸。4、5月，深入河北省邯郸地区农村调查研究。10月，率中国共产党代表团参加苏共第二十二次代表大会。

　　1962年1、2月，出席扩大的中央工作会议，在会上提倡'说真话，鼓真劲，做实事，收实效'，指出：'这四句话归纳起来就是：实事求是。'
　　3月，在广州向全国科学工作、戏剧创作等会议的代表作《论知识分子问题》的报告，并在全国人大二届三次会议上作《政府工作报告》，肯定知识分子的绝大多数是“属于劳动人民的知识分子”。4月，在政协第三届全国委员会第三次会议上作<<我国人民民主统一战线的新发展>>的报告，指出'要团结一切可以团结的力量，动员更多可以动员的因素，来参加社会主义建设，扩大我们的民主生活'。
　　11月起，主持领导尖端科技的中共中央专门委员会的工作。

　　1963年1月，在上海市科学技术工作会议上指出：'我们要实现农业现代化，工业现代化，国防现代化和科学技术现代化，把我们祖国建设成为一个社会主义强国，关键在于实现科学技术现代化'。12月，访问阿拉伯联合共和国(今埃及)，宣布中国同阿拉伯国家关系的五项原则，随后访问了阿尔及利亚、摩洛哥、阿尔巴尼亚。

　　1964年1、2月，访问突尼斯、加纳、马里、几内亚、苏丹、埃赛俄比亚、索马里、缅甸、巴基斯坦、锡兰(今斯里兰卡)，提出对外经济技术援助的八项原则。10月，在我国第一颗原子弹爆炸成功后，郑重宣布中国在任何时候任何情况下都不首先使用核武器，并提出全面禁止和彻底销毁核武器的建议。12月在第三届全国人民代表大会上作报告，宣布国民经济调整任务基本完成，我国将进入新的发展时期，要建设成为一个具有现农业，现代化工业，现代化国防和现代科学技术的社会主义强国。

　　1965年1月，在第三届全国人民代表大会第一次会议上继续被任命为国务院总理。
　　在中国人民政治协商会议第四届全国委员会第一次会议上继续当选为主席。3月，率党政代表团访问罗马尼亚。随后，访问阿尔及利亚。
　　4月，访问阿联(今埃及)、巴基斯坦、缅甸、印度尼西亚。6月，访问巴基斯坦、坦桑尼亚、阿联。7月，到新疆视察。

　　1966年3月，赴河北邢台地震灾区视察，慰问。6月，访问罗马尼亚、阿尔巴尼亚。这年5月后，进入'文化大革命'时期。在“文化大革命”中，为维护党和国家正常工作的继续进行，为尽量减少损失，为保护大批党内外干部，作了坚持不懈的努力，费尽了心血。

　　1967年1月，在北京工人体育场召开的抓革命，促生产大会上讲话。2月，主持在怀仁堂召开的中央政治局碰头会，会上老一辈无产阶级革命家对'文化大革命' 的错误做法提出了强烈批评。7月，江青一伙策动'造反派'在中南海西门外揪刘少奇。'揪刘'活动持续一个多月，周恩来坚持不离开中南海，使他们的罪恶企图未能得逞。

　　1968年极力维护工农业生产，制止武斗，解放干部，促进联合。12月，向新华社指示：对外宣传中极左思潮一定要批判。

　　1969年4月，出席中国共产党第九次全国代表大会，当选为中央委员。在九届一中全会上当选为政治局委员、常委。9月，会见柯西金，就举行中苏边界谈判，防止武装冲突等达成谅解。

　　1970年4月，访问朝鲜民主主义人民共和国。6月，在反映北方七省煤炭产量下降原因的简报上批示：'防保守，排极左，仍是当前主要任务。'

　　1971年3月，访问越南。4月，在与全国出版工作座谈会领导小组谈话中指出：否定一切'是极左思潮'。7月，同美国总统国家安全事务助理基辛格在被灰烬谈。10月，中国恢复在联合国的一切合法权利。9月13日起，连续三天三夜处理林彪叛国事件，使国家转危为安。之后，主持中共中央日常工作，使各方面工作有了转机。

　　1972年2月，同美国总统尼克松会谈，中美双方在上海发表《联合公报？。5月，发现癌症。7月，提出要加强自然科学基础理论研究。8月，再次提出要批判极左思潮。9月，与日本内阁总理大臣田中角荣会谈，签署两国政府联合声明，实现了中日邦交正常化。

　　1973年国民经济逐步回升，是'一五' 计划以来增长最快的一年。8月，出席中国共产党第十次全国代表大会，当选为中央委员。在十届一中全会上当选为政治局委员、常委和中央副主席。10月，主持中央政治局会议，敦促加速解放干部工作。

　　1974年6月1日，病重住院，在医院中仍工作不止。9月30日，出席庆祝中华人民共和国成立二十五周年招待会。

　　1975年1月，在第四届全国人民代表大会第一次会议上作《政府工作报告》，重新提出向四个现代化宏伟目标前进。在会上继续被任命为国务院总理。(周总理在会议上的讲话、录像。)9月，在医院最后一次会见外宾。12月，最后一次谈工作。

　　1976年1月8日，在北京逝世。