1972年5月，周恩来在检查身体时发现尿中有癌细胞，随后被确诊为膀胱癌，但他不仅继续担负着常人难以承受的繁重工作，而且承受着来自党内外巨大的政治压力，同林彪、江青反革命集团在批判极“左”思潮、“组阁”、“反对经验主义”等重大问题上进行了顽强的斗争。他在毛泽东的支持下，逐步推举邓小平重新走上党和国家的领导岗位，成为自己的接班人，为中国今后的前途和命运作出了重大贡献。
　　周恩来自1974年6月1日住院到1976年1月8日逝世，共做大小手术13次，平均40天左右要动一次手术。只要身体尚能支持，他仍继续坚持工作。这一时期，他除了批阅、处理一些文件外，同中央负责人谈话161次，与中央部门及有关方面负责人谈话55次，会见外宾63批，在会见外宾前后与陪见人谈话17次，在医院召开会议20次，出医院开会20次，外出看望人或找人谈话7次。

　　那么，在周恩来估计到自己的生命“还有半年的时间”后，他又做了些什么呢?
　　他拖着只剩下30.5公斤的重病之躯，继续顽强地工作着周恩来住院期间，依然自己动手起草或批阅文件。他历来反对那种只动脑不动手、甚至既不动脑也不动手的领导作风。每天送给他的文件都由秘书或邓颖超带到医院。看文件时间长了，他感觉很疲劳时，才让秘书或邓颖超念给他听。

　　从1975年6月以后，周恩来由于癌症的折磨，身体极度消瘦，体重只剩下了30.5公斤。他清醒地估计到自己的生命“还有半年”的时间，但他依然继续顽强地工作着，同病魔、同邪恶势力进行着最后的搏斗。
　　6月2日，就赵君陶关于其姐赵世兰政治历史问题的申述信批示，要求有关部门对赵世兰所作结论进行复查。
　　6月6日，会见澳大利亚外交部长威尔西和夫人。翌日，会见菲律宾总统马科斯和他的夫人、女儿及其他随行人员。邓小平参加了这次会见。周恩来说，中菲两国都是发展中国家，同属第三世界。当马科斯称中国是第三世界国家的“当然领袖”时，周恩来说，第三世界应该是一个民主的大家庭，毛主席说过，我们不当这个头头。又说：现在会谈、宴会，都由邓小平副总理负责了，给我提供了休息的机会。请你们原谅，我是在病中。我本应该举行一个家宴，请你们全家，请我们的老朋友罗慕洛(菲外交部长)先生吃顿饭的，但现在没有可能了。9日，周恩来和马科斯总统签署两国政府联合公报，决定自即日起两国建立外交关系。6月9日下午，参加了“贺龙同志骨灰安放仪式”。这一天，是贺龙元帅含冤逝世6周年的日子。“贺龙同志骨灰安放仪式”在北京八宝山革命公墓礼堂举行。

　　6月16日，就3月26日做第三次大手术后的病情及治疗情况致信毛泽东，告知这段时间“恢复好，消化正常，无潜血”，但“膀胱出血仍未断”，癌细胞屡有发现。经与中央常委四人研究后，决定提前进行膀胱镜电烧治疗。信中还说：“我现在身体还禁(经)得起，体重还有61斤。一切正常，可保无虞，务请主席放心。”信中还请毛泽东“早治眼病”，以利健康和工作。当晚至次日凌晨，做手术治疗。仅一周后，又开始接见外国来宾，同有关负责人谈话，审阅报告并作批示。
　　7月23日，周恩来最后一次来到人民大会堂，嘱咐工作人员对新同志要搞好“传、帮、带”。在人民大会堂南门接见厅，周恩来伫立“迎客松”画前，沉思良久。
　　8月24日，经过二次治疗，他的身体仍很虚弱。在北海公园散步时，他长时间凝望湖水沉思，并对身边医务人员说：“你知道今天是什么日子吗?今天是老舍先生的忌日!”
　　8月26日晚，周恩来在医院会见即将返回柬埔寨的西哈努克亲王和宾努亲王。在一个多小时的会见中，周恩来热情地赞扬邓小平，给两位亲王留下深刻的印象。在场的柬埔寨民主团结政府大臣秀蒲拉西回忆说：周称赞邓小平副总理，并说有邓代替他，他就感到放心了。

　　对邓小平主持中央日常工作以来所取得的显著成效，周恩来感到由衷的欣慰。这种欣慰之情，在他以后同外宾的多次谈话中也毫不掩饰地表露出来。
　　在周恩来住院期间，邓小平是他在医院里会见次数最多的中央领导人。特别是邓小平领导“全面整顿”期间，周恩来同邓小平谈话次数更频繁。经毛泽东同意，从7月初开始，中共中央政治局的日常工作由邓小平主持。从此，周恩来和邓小平每隔几天就要见一次面。单在7、8、9三个月，他们在一起开会或谈话就有12次，几乎每周一次。此外，周恩来经常约见的政治局成员还有叶剑英、李先念、纪登奎、吴德、华国锋、汪东兴等。

　　8月29日，周恩来同准备参加西藏自治区成立60周年庆祝活动的中央代表团团长华国锋谈话，请华转达他对西藏人民的问候，并提出要特别注意执行党的民族宗教政策，培养藏族干部，发展民族经济。他紧握邓小平的手说：“你这一年干得很好，比我强得多!”
　　进入9月以后，周恩来的病情急转直下，癌细胞继续扩散，免疫力严重下降。在这种情况下，医疗组不得不取消周恩来的外事接待活动和室外散步。
　　9月3日，他同秘书一起清理文件，吩嘱秘书，除“文化大革命”初期有关材料和1972年江青会见美国学者罗克珊·维特克的谈话等有关材料外，其余材料均退回有关部门。
　　9月4日，他就3日《参考消息》转载香港《七十年代》编辑部专稿《访蒋经国旧部蔡省三》一文作出批示，要罗青长、钱嘉东找王昆仑、屈武等对有关蔡省三的材料“进行分析”，“弄清真相”。批语最后，周恩来用颤抖的手一连写下了4个“托”字。

　　9月7日，周恩来不顾病情的严重恶化和医护人员的一再劝阻，坚持会见了伊利耶·维尔德茨率领的罗马尼亚党政代表团。这是周恩来生前的最后一次外事活动。当谈到自己的病情时，他坦然而又肯定地告诉客人：马克思的“请帖”，我已经收到了。这没有什么，这是不以人的意志为转移的自然法则。接着，他充满信心地说：我现在病中，已经不能再工作了。邓小平同志将接替我主持国务院工作。邓小平同志很有才能。你们可以完全相信，邓小平同志将会继续执行中国党和政府的内外方针。这次会见，只有短短的15分钟
　　9月15日，周恩来在与人谈话中，就近期报刊宣传开展对《水浒》评论一事指出：他们那些人(指“四人帮”)有些事情做得太过分了!最近评《水浒》批“投降派”，矛头所指，是很清楚的。9月20日下午，周恩来做住院后的第四次大手术。邓小平、张春桥、李先念、汪东兴和邓颖超等来到医院手术室外守候。周恩来清楚，施行这次手术的后果很难预测。为此，在做手术之前，他做了三件事情。第一件事是，在进入手术室前，他要工作人员找来自己1972年6月在中央批林整风汇报会上作的《关于国民党造谣污蔑地登载所谓〈伍豪启事〉问题》的报告录音记录稿，用很长时间仔细地看了一遍，用颤抖的手签上名字，并注明签字的环境和时间：“于进入手术室(前)，一九七五、九、二十”。第二件事是，在生死难料的情况下，他把自己的全部希望寄托给老战友邓小平。在进入手术室的前一刻，躺在推车上的周恩来示意停下，轻声问道：“小平同志来了吗?”邓小平立刻跨步上前，靠近推车。周恩来吃力地抽出手来，紧紧握住邓小平的手说：“你这一年干得很好，比我强得多!”周恩来的话，一方面是对邓小平的工作给予了高度的评价，鼓励他继续大胆地干下去；一方面警告张春桥一伙人：我和毛泽东同志是坚决支持邓小平的，你们想打倒他，党和人民是绝不会饶恕你们的!第三件事是，在进入手术室时，周恩来大声说：“我是忠于党、忠于人民的!我不是投降派!”以表明自己在重大原则问题上遭受“四人帮”诬蔑时的严正态度。在场的邓颖超要汪东兴将此情况报告毛泽东。

　　长达5个小时的手术，对极度虚弱的周恩来来说，又是一次严重的考验，但他坚持了下来。手术过程中，医务人员发现周恩来体内的癌细胞已扩散到全身，无法医治了。邓小平只能指示医疗组，尽一切努力，“减少痛苦，延长生命”。10月24日，周恩来又做了第五次手术。这次手术后，周恩来再也没能从病床上下来。
　　9月28日，在病床上的周恩来，接见前往参加新疆维吾尔自治区成立20周年庆祝活动的中央代表团成员，请他们转达他对新疆各族人民的问候。
　　这一年10月，是中国工农红军长征40周年。在邓小平等支持下，北京军区战友歌舞团冲破江青一伙阻挠，在10月中旬重新演出由肖华作词的长征组歌《红军不怕远征难》。当长征组歌重新演出后不久，邓颖超即打电话告诉有关部门：总理在医院里很想再看一看、再听一听长征组歌。不久他收到了长征组歌的录音带。长征组歌，特别是那首《过雪山草地》，是周恩来十分爱听爱唱的一首歌曲：雪皑皑，野茫茫。高原寒，炊断粮。/红军都是钢铁汉，千锤百炼不怕难。/雪山低头迎远客，草毯泥毡扎营盘。/风雨侵衣骨更硬，野菜充饥志越坚。/官兵一致同甘苦，革命理想高于天。

　　这首颂扬红军英雄气概和顽强斗志的歌曲，仿佛又一次把周恩来带回过去那艰难困苦的岁月，成为鼓舞他坚持工作、忘却病痛和劳累的巨大力量。
　　一再叮嘱邓颖超：死后不要保留骨灰。他对身边医务人员说：“我一旦死去，你们要彻底解剖检查一下，好好研究研究。”在周恩来住院期间，他的妻子邓颖超经常守候在丈夫身边，从精神上给周恩来更多的关怀和慰藉。在充分估计到自己的“时间不长了”的时刻，对于“后事”的安排，自然成了他和邓颖超共同商量的话题。在他去世一周后，邓颖超在同周恩来身边工作人员、医务工作者以及亲属的谈话中，作了这样的回忆：“我自己是共产党员，我用无产阶级的坚韧性，高度地克制我内心的痛苦，在他病中还要用愉快的精神和恩来一起同疾病作斗争。当他知道自己的病不能挽救时，一再叮嘱我，死后不要保留他的骨灰。这是我和恩来在十几年前共同约定下来的。”“1958年，恩来首先把他死去的父亲，我把自己死去的母亲以及重庆办事处的一些死去的同志的坟墓平掉，进行深埋。恩来还把他在淮安几代亲人的坟墓，也托人平掉，改为深埋，把土地交公使用。在中央作出人死后实行火葬这个决定不久，我们二人共同商定，互相保证，把我们的骨灰撒到祖国的大好河山去，撒到水里、土里去。”“他自己就曾经讲过：人死后为什么要保留骨灰?把它撒在地里可以做肥料，撒在水里可以喂鱼。他还主张人死了以后应该做尸体解剖。在他病重住院期间，他曾专门交代医务人员：现在癌症的治疗还没有好办法，我一旦死去，你们要彻底解剖检查一下，好好研究研究，能为国家医学发展做出一点贡献，我是很高兴的。”“恩来对他的后事，曾经对我说过，丧仪要从简，规格不要超过中央的任何人。”“一定不要搞特殊化。”