药物结构优化-设计策略和经验规则 本书特色

本书以药物结构优化研究中的设计策略和经验性规则为核心，结合代表性的新药研究案例，系统论述药物结构优化的原理、方法、技术和应用案例。*部分概述简要介绍了新药创制的一般过程，药物结构优化的主要任务和总体方法策略，以及药物结构优化过程中的方法参数；第二部分为药物结构优化的设计策略，以大量研究案例深入阐述了基团替换、骨架跃迁、 基团添加、结构简化、分子杂交、构象限制等设计策略；第三部分为理化性质经验规则，系统介绍了全球上市小分子及中止药物数据库构建、熔点规则、分子量规则、脂水分配系数规则、酸碱解离常数（pKa）规则、芳香环/非芳香环数目分布规则、14种常见官能团分布规则、非碳氢原子数在非氢总原子数的占比率（R值）规则、不同理化性质之间的关联。*后，附有作者统计的目前较全面的上市药物理化性质数据的统计表。

药物结构优化-设计策略和经验规则 内容简介

新药研发主要有两种策略：一是针对新靶点研发首创类药物；二是在首创类药物的基础上进行结构优化，研发在药效、药代或者毒理性质等方面有改进的模仿型药物）。研制模仿性药物是我国现阶段新药创制的主流模式。然而，目前国内外还没有一本系统介绍药物结构优化的著作。本书以药物结构优化研究中的设计策略和经验性规则为核心，结合代表性的新药研究案例，系统介绍了原理、方法、技术和应用。可直接用于指导原创新药先导化合物的结构优化，对于研制原创性药物也同样具有很好的参考价值。本书的特点主要有：本书的特点主要有：（1）作者团队具有较高的学术水平和新药研发经验 上海第二军医大学药学院教授盛春泉和华东理工大学药学院教授李剑，两位作者均承担过国家“重大新药创制”等多项国家科研项目，并发表了大量的研究论文和邀请综述，均具有丰富的新药创制经验。本书大量的新药研究案例和经验规则来源于作者本人的学术成果。（2）内容系统全面 是di一本以“药物结构优化”为切入点的学术著作，从药物分子的微观结构和宏观性质入手，系统介绍了结构优化基本策略和药物理化性质经验规则。（3）兼具学术前沿性和实用性 注重引入文献中的新技术和新案例，反映了本领域的学术前沿。新药研发案例注重代表性和新颖性，很多案例选自药物化学重要期刊《Journal of Medicinal Chemistry》的新文献。另外，本书反映了我国在药物结构优化方面的研究成果。（4）系统、新颖的经验规则总结 药物理化性质是否合理是决定新药能否上市的重要因素，本书收集了目前zui大的上市药物库来进行药物理化性质的分析，并首次对上市药物中熔点、代表性官能团分布比例等理化性质进行了统计分析，首次比较了开发失败药物和成功上市药物之间理化性质的差异。3.2 骨架跃迁的设计步骤3.2.1 明确骨架跃迁设计的目的 在进行骨架跃迁设计之前，首先要明确所需达到的目标，这样才能选择合适的骨架进行分子设计和化学合成。骨架跃迁设计主要目标如下：①增强与受体相互作用：在某些情况下，分子骨架本身可以和受体形成相互作用，这样通过改变骨架来增强与受体的亲和力。例如，扩大骨架的环系可以和受体形成更强的疏水和范德华相互作用；改变骨架环系中杂原子的位置或引入新的杂原子可以和受体形成更强的氢键相互作用；将柔性骨架用更为刚性的骨架替换也会改善与受体的亲和力。②调节理化性质和改善药代动力学性能：如需增强水溶性，可将亲脂性骨架用极性骨架替换；反之，如需增强脂溶性，可极将性骨架用亲脂性骨架替换。在调节骨架理化性质的同时能够改善整个分子的药代动力学性能。③增强代谢稳定性：某些骨架（例如氨基噻唑）在体内代谢稳定性差，可用代谢稳定强的骨架替换。如果代谢产物研究能够证实骨架结构上的代谢敏感位点，可以设计相应的骨架将该位点阻断。④降低毒副作用：有些骨架具有潜在毒性，例如某些含氮杂环可以和肝脏细胞色素P450酶系结合从而造成毒副作用，因此在设计时应尽量选用潜在毒性低、成药性强的骨架。⑤形成新的知识产权：在一般情况下，药品专利对药物取代基和侧链都会有详尽的保护，形成新专利的空间比较小。对骨架进行合理改变往往能够形成新的结构类型，突破专利保护，获得新的知识产权。3.2.2 骨架跃迁设计 改变骨架环系中杂原子的位置和数量，改变骨架环系的大小和数目，会对生物活性和药代动力学性质产生重要影响。在靶标明确的情况下，采用X-射线单晶衍射、分子对接和分子对动力学等手段研究骨架与作用靶点的相互作用对指导骨架跃迁设计具有重要作用。基于靶标结构合理设计分子骨架往往具有更高的效率和成功率。3.2.3 合成可行性评估 骨架变化后会引起合成路线的变动，应通过SciFinder（https://scifinder.cas.org）和Reaxys（www.reaxys.com）等数据库进行细致检索，确定合适的合成方法。在系列骨架合成中，可能制备每一种骨架都需要有不同的合成方法，因此骨架跃迁研究需进行较多的化学合成工作。因此，应该避免设计过于复杂的分子骨架，一个合成简便，易于衍生化的骨架有助于深入开展构效关系研究。3.2.4 zui优骨架的确定 在骨架优选中，首先应该保持取代基不变，并进行生物活性筛选评价，总结构效关系，再根据设计目的优选出zui佳的骨架进入下一轮的优化。3.2.5 骨架上取代基的进一步优化 根据文献报道的研究实例，骨架变化后会引起构效关系的改变，原先先导化合物中的取代基并不一定是zui优的。因此，在确定zui佳骨架后，应进一步优化取代基，寻找zui佳化合物。3.3药物中常见的骨架结构 应用骨架跃迁方法开展药物结构优化研究，首先需要了解常见的药物骨架结构。笔者根据《药物化学》第7版教材（尤启冬主编，人民卫生出版社）和2003-2012年新上市的药物，对药物分子中常见的骨架结构进行了总结（表3-1）。这些骨架来源于上市药物，具有较好的成药性能，可在药物设计中进行参考。

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