5.1.4 ISP-1的结构简化：芬戈莫德的研发 166

5.1.5 星孢菌素的结构简化：因扎妥雷的研发 167

5.1.6 古抑菌素A的结构简化：伏立诺他的研发 168

5.1.7 曲贝替定的结构简化 168

5.1.8 刺桐生物碱的结构简化 169

5.1.9 鬼臼毒素的结构简化 170

5.1.10 利用多组分反应简化抗肿瘤生物碱 170

5.1.11 chaetocin的结构简化 172

5.1.12 largazole的结构简化 173

5.1.13 天然产物sampangine的结构简化：发现全新结构类型的抗耐药真菌感染先导化合物 174

5.2 超复杂天然产物的结构简化 175

5.2.1 复杂天然产物halichondrin B的结构简化：抗肿瘤新药艾日布林的研发 175

5.3 小分子药物的结构简化 178

5.3.1 通过药物化学结构优化和简化发现达拉非尼 178

5.3.2 通过药物化学结构优化和简化发现托伐替尼 181

参考文献 183

第6章 分子杂交策略 186

6.1 分子杂交的概念 186

6.2 分子杂交的分类 187

6.2.1 基于配体的分子杂交 187

6.2.2 基于受体的分子杂交 189

6.3 分子杂交在药物结构优化中的应用实例 191

6.3.1 Nocaine与莫达非尼分子杂交设计选择性单胺转运蛋白抑制剂 191

6.3.2 基于结构的分子杂交设计发现高效选择性CK2抑制剂 192

6.3.3 新型MCH1受体拮抗剂的分子杂交设计 193

6.3.4 基于结构的分子杂交构建新型吲唑类HIV非核苷逆转录酶抑制剂 193

6.3.5 通过分子杂交构建新型抗利什曼原虫药物 195

6.3.6 分子杂交设计新型组胺H3受体激动剂 196

6.3.7 分子杂交设计有丝分裂激酶Nek2选择性抑制剂 197

6.3.8 新型抗肺结核分枝杆菌药物的分子杂交设计 199

6.3.9 由天然产物启发，发现新型喹唑啉酮杂交体作为有效的抗利什曼原虫药物 200

6.3.10 杂交策略用于发现一种高抗氧化活性的化合物 202

6.3.11 基于belactosin衍生物和硼替佐米的分子杂交设计发现高活性的蛋白酶体抑制剂 202

6.3.12 分子杂交设计具有广谱抗流感活性的PA-PB1相互作用小分子抑制剂 204

6.3.13 分子杂交设计全新广谱抗癫痫化合物 205

6.3.14 利用分子杂交设计克服“门卫”残基T338M耐药突变的酪氨酸激酶cSrc抑制剂 205

6.3.15 基于4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑药效团分子杂交设计新型抗疟药物 207

参考文献 208

第7章 构象限制策略 211

7.1 构象限制的理论基础 212

7.2 构象分析方法 213

7.3 构象限制与生物利用度 213

7.4 肽模拟物 214

7.5 甲基在构象限制中的作用 216

7.6 二面角的优化 217

7.7 环丙基在构象限制中的作用 218

7.7.1 基于环丙基优化H3/H4受体配体 218

7.7.2 基于环丙基构象限制优化 唑烷酮类抗菌药 220

7.7.3 基于环丙基构象限制优化BACE-1抑制剂 220

7.8 成环在构象限制中的应用 221

7.8.1 A1腺苷受体调节剂的构象限制设计 222

7.8.2 BACE-1抑制剂的构象限制设计 223

7.9 构象限制在提高药物作用选择性中的应用 224

7.9.1 通过侧链构象限制设计内皮素受体B选择性拮抗剂 224

7.9.2 基于成环构象限制设计发现高选择性EGFRT790M突变体抑制剂 224

参考文献 225



第三部分 药物理化性质经验规则 229

第8章 全球上市小分子及中止药物数据库构建 233

8.1 全球上市小分子药物数据库构建 233

8.1.1 上市小分子药物来源及数据库构建过程 233

8.1.2 全球上市药物LDD数据库分类 235

8.2 全球中止药物数据库构建 235

8.2.1 药物来源及数据库构建过程 235

8.2.2 近二十年中止药物数据库分类 236

参考文献 237

第9章 熔点经验规则 238

9.1 引言 238

9.2 上市小分子药物熔点规则统计分析 239

9.2.1 全集药物 239

9.2.2 口服药物 240

9.2.3 CNS药物和非CNS药物 241

9.2.4 心血管、抗感染、抗肿瘤三类常见疾病治疗药物 243

9.2.5 不同集合药物熔点分布规则对比分析 246

9.3 上市药物和中止药物的熔点对比分析 247

9.4 小结 249

9.5 熔点经验规则 250

参考文献 250

第10章 分子量经验规则 251

10.1 引言 251

10.2 文献已报道的分子量经验规则 251

10.2.1 Lipinski五规则 251

10.2.2 类先导三规则 252

10.2.3 其他非典型分子量规则研究 253

10.2.4 CNS药物分子量规则 255

10.2.5 上市药物与处于临床不同发展阶段及中止药物分子量差异 255

10.3 LDD上市药物库分子量经验规则分析 257

10.3.1 全集药物 258

10.3.2 口服药物 258

10.3.3 CNS药物 259

10.3.4 心血管、抗感染、抗肿瘤三类常见药物 260

10.4 上市药物和中止药物的分子量对比分析 262

10.5 小结 264

10.6 分子量经验规则 265

参考文献 265

第11章 脂水分配系数（lgP）经验规则 266

11.1 引言 266

11.2 文献已报道的lgP经验规则 267

11.3 LDD上市药物库lgP经验规则分析 268

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